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血管里的迷你医生:纳米机器人照进现实还有多远?

7月末,法国国家健康与医学研究院、国家科学研究中心和蒙彼利埃大学的(de)科学家们(men)在《自然·通讯》杂志上发表了他(ta)们(men)用DNA建(jian)造的(de)纳米机器人(ren)的(de)文章。科学家们(men)用纳米机器人(ren)了解细胞机械敏感性的(de)分子机制,以研究许多生物和病理过程。

早在1966年上映的(de)科幻电影《神奇旅程》中,人(ren)们(men)就有了关于治疗疾病的(de)全新想象:从修补、治疗人(ren)体的(de)单个细胞着手对(dui)付疾病。电影中,外科医生被缩小为几百万分之一,乘坐微缩潜水艇进入人(ren)体内进行血管手术。

这并非天方夜谭。在微观世界里,科学家们(men)寄希望于纳米机器人(ren)可以到达人(ren)类不能到达的(de)地方,比如血液。如果投入临床使用,它(ta)们(men)将在十亿分之一米的(de)尺度上,在人(ren)体内巡航、投放药物、开展细胞微“手术”……为人(ren)类疾病诊断和治疗开辟全新的(de)可能性。

2021年,距离《科学》杂志上一次发布125个推动基础科学研究的(de)科学难题16年后,该杂志再次发布了全球最前沿的(de)125个科学问题。其中,在人(ren)工智能领域,首当其冲的(de)问题是(shi):可注射的(de)抗病纳米机器人(ren)会成为现实吗?

血管里的(de)全能“医生”

在生物技术领域的(de)舞台上,近两年,因为全球新冠大流行,最“风光无两”的(de)当属mRNA技术:辉瑞/ BioNTech与莫德纳两款mRNA疫苗的(de)成功,将这一新技术一下子推到聚光灯下,上千亿美元的(de)收入,使其成为制药史上最赚钱的(de)“黑马”。

人(ren)类发现mRNA(信使核糖核酸)已经超过60年,不过,受mRNA在体内快速降解等关键问题的(de)阻碍,该技术进展缓慢。进入21世纪,脂质纳米粒子(LNP)作为载体的(de)递送技术,一定程度上解决了mRNA在体内易降解和递送效率低等问题,使mRNA技术快速发展并进入临床应用。

美国乔治亚大学物理系杰出研究教授赵奕平告诉《中国新闻(xinwen)周刊》,从1990年代纳米技术兴起以来,驱动它(ta)发展的(de)一个很重要的(de)动力是(shi)芯片的(de)研发。不过,后来这个领域的(de)驱动力逐渐转向了医学应用。2020年,中国微米纳米技术学会写道:纳米技术与生物医学结合的(de)纳米生物学将是(shi)21世纪生命科学的(de)重要组成部分,而纳米机器人(ren)也将会是(shi)纳米生物学中最具有诱惑力的(de)成就。

不过,与我(wo)们(men)通常所设(she)想的(de)“机器人(ren)”不一样,纳米机器人(ren)不是(shi)一些带着电池、芯片等各种电子器件并且拥有一副金属盔甲的(de)样子。今天,即便最精密的(de)机械加工技术,也还不能制造出在体内游动的(de)传统机器人(ren)。纳米机器人(ren)是(shi)通过物理、化学的(de)方法合成、制备出具有特殊结构和功能的(de)分子和微纳米材料。

哈佛大学医学院助理教授、哈佛大学附属布莱根妇女医院杰出讲席教授陶伟是(shi)生物医学工程方向的(de)科学家,他(ta)的(de)研究内容主要聚焦在药物的(de)智能递送系统上,“纳米机器人(ren)”正是(shi)很好(hao)的(de)运输工具。他(ta)接受《中国新闻(xinwen)周刊》采访时表示,临床上其实有很多有效的(de)药物,却不能很好(hao)地治疗疾病,其中一个原因是(shi)药物不能准确地到达病灶部位并针对(dui)性地释放药物,造成毒副作用大、治疗效果差等问题。

实际上,过去30多年,科学界发现,用纳米粒子作为载体实现药物精准递送的(de)研究并没有取得预期的(de)效果。用纳米颗粒包裹药物,注射到血液里面之后,它(ta)只能随着血液的(de)流动而被动循环,递送效率与直接注射药物相比没有任何明显的(de)区别,领域面临比较沮丧的(de)局面。

随着纳米机器人(ren)领域兴起,药物精准递送有了新进展。纳米机器人(ren)可以在人(ren)体内自主流动,突破一系列体内的(de)生物屏障,找到病变部位,完成药物投放,是(shi)精准医疗时代的(de)重要组成部分。

以溶栓药物为例,赵奕平介绍, 血液当中存在着一种组织型蛋白酶,能防止血液凝结。而老年人(ren)因为身体机能变化,血液容易在某个部位凝结产生血栓,尤其是(shi)脑部。作为治疗,医生会迅速向病人(ren)体内输入一种TPA(组织型蛋白酶原活化因子)的(de)溶栓药物,但是(shi),它(ta)会在全身流动,严重时可能会导致某个地方的(de)血管壁破裂,而真正需要通栓的(de)部位,治疗效率却只有20%。2018年,他(ta)的(de)研究组以及合作者发表的(de)文章中报告了一种办法,用磁力来引导纳米机器人(ren),让这些纳米颗粒在血栓部位集结,再投放药物,能将所需药物剂量降低100倍,而溶栓速率提高4倍。

对(dui)于更加棘手的(de)递送部位,纳米机器人(ren)也在早期突破中显现出了积极的(de)潜力。大脑是(shi)纳米机器人(ren)最难到达的(de)地方,因为它(ta)们(men)需要穿过血脑屏障——这是(shi)一种选择性非常高的(de)生物防御系统,只允许一些营养物质和特定分子通过,将病原体拒之门外。脑胶质瘤被称为“大脑杀手”,是(shi)神经外科治疗中最棘手的(de)肿瘤之一。由于这种肿瘤发生的(de)位置很特殊,难以进行彻底的(de)手术切除,残留的(de)肿瘤细胞成为日后复发的(de)根源。

想要治疗这一疾病,药物就要穿过血脑屏障。2020年,历经8年努力后,哈尔滨工业大学教授贺强团队(tuandui)(dui)设(she)计了一种递送策略。他(ta)们(men)将抗癌药物装入磁性纳米凝胶中,凝胶外用细菌膜“伪装”,隐藏在一种称为“中性粒细胞”的(de)免疫细胞中。通过外部磁场和化学场的(de)作用,纳米机器人(ren)穿过血脑屏障,实现脑胶质瘤部位的(de)主动靶向药物递送。普通纳米载体递送效率大概是(shi)0.7%,这一新方法将抗肿瘤药物的(de)递送效率提高到了约14%,文章于去年发表在《科学机器人(ren)》,是(shi)业内比较重要的(de)研究进展。贺强说,未来递送效率还有望突破。

如今,在初步实验中,全球各地的(de)纳米机器人(ren)科学家已经将这种微型机器用于治疗各种疾病的(de)研究中。陶伟指出,在医学领域,除了药物递送,纳米机器人(ren)还可以用于疫苗制备、微观组织成像、疾病检测等。因为用途之广,贺强指出,纳米机器人(ren)对(dui)人(ren)类未来疾病诊断和治疗范式具有颠覆性的(de)意义,“理论上,纳米机器人(ren)未来可以治疗所有疾病”。

大约10年前,当赵奕平的(de)父母因为脑卒中疾病同时住院之后,他(ta)就开始对(dui)如何将纳米机器人(ren)用到中风领域感兴趣,并于2014年与合作者发表了业内将纳米机器人(ren)用于中风治疗的(de)第一篇论文。一般而言,疾病治疗通常采用物理和化学两种方法,像手术、肾结石碎石就是(shi)前者,而药物就是(shi)后者。他(ta)们(men)设(she)计的(de)一种纳米马达,同时结合了物理和化学两种方法,在机器人(ren)上面搭载了溶栓药物,当它(ta)们(men)进入到中风部位时,除了释放药物外,还可以通过机器人(ren)与血栓的(de)机械作用来疏通血管堵塞。这种治疗思路,也被称为“微纳手术”。

很少被人(ren)注意的(de)是(shi),在凝聚态物理领域,科学家们(men)还将微纳米机器人(ren)用作一种模型,称为“活性胶体”,用以研究肿瘤的(de)形成和转移机制,以及鸟群、鱼群等自然界复杂的(de)群体行为。这一理论研究领域,近年来在国内外引起广泛关注。

纳米机器人(ren)的(de)驱动与控制

爱因斯坦曾预言:未来科学的(de)发展无非是(shi)继续向宏观世界和微观世界进军。纳米机器人(ren)正将微型化践行到底。

1959年,在一次有关纳米技术的(de)著名演讲“在物质底层有大量的(de)空间”中,诺贝尔物理学奖得主理查德·费曼开创性地提出了纳米机器人(ren)的(de)早期概念。他(ta)认为人(ren)类未来有可能建(jian)造一种分子大小的(de)微型机器,可以把分子甚至单个原子作为建(jian)筑构件,在非常细小的(de)空间里构建(jian)物质。

1纳米是(shi)1米的(de)10亿分之一,大约50微米宽的(de)头发丝也要比一个1纳米的(de)物质宽5万倍。纳米机器人(ren)的(de)尺寸通常只有几十到几百纳米,超过这个范围,就难以产生足够的(de)驱动力来推进它(ta)们(men)的(de)运动,而且也因为体积过大而成为血管当中致命的(de)血栓。

《神奇旅程》中,一队(dui)缩小版的(de)美国医生登上微米尺度的(de)潜水艇,进入受伤外交官的(de)血液中。虽然外交官每次心跳所引起的(de)血液波动都让潜艇随时处于倾覆的(de)边缘,人(ren)体的(de)抗体也把潜艇当作敌人(ren)疯狂攻击,英勇的(de)主角们(men)仍然能够操纵潜艇在血液中化险为夷,并最后消灭血栓。

进入身体不同部位的(de)最佳方式是(shi)通过循环系统的(de)“高速公路”——血管。但对(dui)于非常非常微小的(de)纳米机器来说,人(ren)体的(de)血流足以将它(ta)们(men)冲得“人(ren)仰马翻”。物体越小,受到空气、水分子无规撞击的(de)影响就越大,其运动显得十分混乱。有学者形容,控制纳米颗粒的(de)运动,就像在暴风雨中,控制四旋翼无人(ren)机将快递送到遥远的(de)村庄。

纳米机器人(ren)是(shi)一个学科高度交叉的(de)领域,涉及的(de)学科至少包括生物学、材料、物理、化学、人(ren)工智能、微纳电子等等。自21世纪初以来,人(ren)们(men)合成出了许许多多不同种类的(de)微纳米材料及精巧分子。科研人(ren)员能够在模拟条件下,通过化学能、电能、磁能、光能等各种方式,让这些微纳米尺度的(de)人(ren)造分子与颗粒能够自主运动起来。

磁力一直是(shi)驱动纳米机器人(ren)游动的(de)最主流方式。今年7月21日,发表在《自然·机器智能》上的(de)文章称,受生物细胞内蛋白马达沿着细胞微管运动的(de)启发,来自苏黎世联邦理工学院和宾夕法尼亚大学的(de)研究团队(tuandui)(dui)研发了磁性的(de)人(ren)工微管,可在复杂的(de)体内环境里快速可靠地传输磁性微纳米机器人(ren)。

大肠杆菌、精子细胞、草履虫等通过挥动鞭毛、纤毛,在恶劣的(de)环境中游弋并找寻食物。一些科学家也从自然界寻找驱动纳米机器人(ren)的(de)灵感,比如,德国开姆尼茨理工大学的(de)纳米科学家奥利弗·施密特领导的(de)团队(tuandui)(dui)设(she)计了一种基于精子细胞的(de)混合动力机器人(ren)。精子是(shi)运动得最快的(de)细胞之一,在磁场的(de)引导下,该团队(tuandui)(dui)利用精子组装的(de)纳米机器人(ren)可以将药物输送到女性生殖道的(de)肿瘤发生部位,论文于2018年发表在纳米材料领域的(de)期刊《ACS Nano》上。

纳米机器人(ren)稳定、自主运动后,如何将这些微型机器人(ren)准确“导航”到特定病变部位,有两种思路。第一种就像今天无人(ren)驾驶汽车的(de)思路,通过算法控制+成像系统来完成,前者负责设(she)计和规划纳米机器人(ren)到达目的(de)地的(de)最佳路线,后者则是(shi)追踪、定位这些微型机器人(ren)的(de)踪迹。

另外一种思路,则更接近科幻小说。哈尔滨工业大学教授贺强介绍,它(ta)不依靠外力,而是(shi)利用生物学的(de)方法,让这些微型机器人(ren)自己找到病变部位。比如,就像细菌能依靠特定的(de)信号寻找食物一样,随着生物医学的(de)进步,可以通过病灶部位释放的(de)一些生物化学标志,来“引导”纳米机器人(ren)自主前往。

2004年底,一篇发表在《美国化学学会期刊》上的(de)论文首次报告了人(ren)工制备的(de)化学驱动的(de)纳米马达,金铂纳米棒通过催化过氧化氢实现自主运动,被认为是(shi)纳米机器人(ren)领域的(de)第一篇论文。

2016年,诺贝尔化学奖授予了3位科学家,获奖理由是(shi)“分子机器的(de)设(she)计与合成”。当时,诺贝尔奖评审委员会指出,目前,分子机器处在概念应用阶段,不过,未来它(ta)有望用于更精准的(de)疾病检测、药物输送,超高密度信息存储、能量存储,新材料、传感器等众多领域,应用前景不可限量。

2008年左右,当贺强开始介入这个方向时,国际上已发表的(de)论文数量大约不到10篇,如今,贺强介绍,国内专门研究纳米机器人(ren)的(de)课题组,已经至少超过了50个。最早开展纳米机器人(ren)研究的(de)华人(ren)科学家之一、 乔治亚大学物理系杰出研究教授赵奕平告诉《中国新闻(xinwen)周刊》,据他(ta)观察,目前在微纳机器人(ren)这个方向,大约有一半的(de)文章是(shi)国内学者发表。

今年1月份的(de)一篇文章中,《华尔街日报》写道,几十年来,计算机科学家和物理学家推测,纳米技术随时都可能彻底重塑我(wo)们(men)的(de)生活,推出一波“拯救人(ren)类”的(de)发明浪潮。“虽然事情并没有像他(ta)们(men)预测的(de)那样发展,但纳米技术革命正在悄然进行。”

从2019年开始,贺强说,国家科技(keji)部正在将纳米机器人(ren)列为纳米医学一个新的(de)、重要的(de)研究方向;而在地方政府中,纳米机器人(ren)也被写入官方规划。以他(ta)所在的(de)黑龙江省为例,在今年3月份印发的(de)《“十四五”生物经济发展规划》中,黑龙江省提出,要大力培育百亿级生物医学工程产业示范基地,包括加快发展纳米机器人(ren)、高通量生化分析仪、自动化免疫分析仪等高端医疗设(she)备。

走向临床前,还有漫长旅程

理论上来说,纳米机器人(ren)可以通过静脉注射或口服摄入,在人(ren)体内开始一段旅程,消除疾病源头后,安全地自我(wo)降解。

不过,中国科学院分子纳米结构与纳米技术重点实验室研究人(ren)员张莹等人(ren)在去年年底发表的(de)一篇综述文章中写道,为了满足生物医学应用的(de)实际需求,纳米机器人(ren)在生物安全性、驱动、体内导航等诸多方面仍然存在诸多挑战。

以安全性为例,张莹等人(ren)指出,纳米机器人(ren)进入体内对(dui)生物体造成的(de)可能影响,以及完成任务后如何从体内消除是(shi)值得关注的(de)问题。选择具有良好(hao)生物相容性、生物降解性以及可靠安全的(de)材料是(shi)关键。

在体内导航方面,目前主流的(de)设(she)计是(shi)通过成像技术来精确定位与追踪纳米机器人(ren)在体内的(de)运动。不过,贺强指出,如今最先进的(de)体内成像系统还无法“看见”纳米这个级别的(de)物体,即无法“注视(shi)”到单个的(de)纳米机器人(ren),只能通过追踪纳米机器人(ren)集群的(de)方式实时定位和路径规划,而且成像的(de)速度也赶不上纳米粒子在血液中运动的(de)速度。这方面的(de)突破在未来10年左右是(shi)有可能实现的(de)。

此外,纳米机器人(ren)依然有很多尚未解决的(de)困难。比如,陶伟指出,人(ren)体环境比小动物的(de)体内环境更为复杂,血液里各种各样的(de)蛋白可能会吸附到纳米机器人(ren)上,“遮蔽”了一些原来的(de)表面靶向或智能设(she)计,使得它(ta)们(men)在人(ren)体中真正的(de)递送效率还不够高。另一个挑战是(shi),免疫系统可能会在它(ta)们(men)卸下装载的(de)药物之前,将纳米机器人(ren)识别为要消灭的(de)威胁,为解决这个问题,科学家也在研究不会在我(wo)们(men)体内引发免疫反应的(de)材料。

在赵奕平看来,现在的(de)“纳米机器人(ren)”有发动机和燃料,但还没有“大脑”,人(ren)们(men)不能通过芯片和编程来使其智能化,因此还是(shi)非常原始的(de)机器人(ren),或者将其称为“纳米马达”更加贴切。

中国微米纳米技术学会在2020年发表的(de)科普文章中写道,目前研发的(de)纳米机器人(ren)属于第一代,是(shi)生物系统和机械系统的(de)有机结合体;第二代纳米机器人(ren)是(shi)直接由原子或分子装配成的(de)具有特定功能的(de)纳米装置,能够执行复杂的(de)纳米级别的(de)任务;第三代纳米机器人(ren)将包含有强人(ren)工智能和纳米计算机,是(shi)一种可以进行人(ren)机对(dui)话的(de)智能装置。

随着微纳米机器人(ren)领域的(de)快速进展,其可能引发的(de)伦理问题虽然尚早,但也值得关注。2020年,一篇发表在“英国皇家化学学会(RSC)”网站(wangzhan)上的(de)文章《纳米机器人(ren)的(de)环境和健康风险》指出,这项前沿技术可能的(de)潜在危害有两方面:一是(shi)纳米机器人(ren)使用有害身体的(de)材料和紫外线,二是(shi)推进力丧失或者靶向失控。另外还需探讨,现行法规框架如何适应纳米机器人(ren)的(de)研发进展。

正如人(ren)们(men)对(dui)人(ren)工智能的(de)担忧一样,纳米机器人(ren)也可能目标失控,从消灭疾病转为破坏我(wo)们(men)的(de)身体。有自媒体还表达了对(dui)纳米机器人(ren)的(de)增长速度超出控制、自我(wo)复制的(de)担忧。赵奕平对(dui)《中国新闻(xinwen)周刊》指出,现在这种担心还完全没有必要。因为纳米机器人(ren)的(de)制备材料大多数是(shi)一些无生命的(de)无机或有机材料,即便是(shi)通过DNA组装的(de)机器人(ren),因为结构设(she)计以及缺乏酶等生存环境,也不能自我(wo)复制。

“很多时候技术越先进,实际上它(ta)潜在的(de)威胁可能会更大。”贺强说,科研人(ren)员不能为了争经费,只谈纳米机器人(ren)的(de)优点,不谈潜在威胁。在他(ta)看来,可能10年后,围绕纳米机器人(ren)伦理和法律规范的(de)探讨,会成为很重要的(de)事项。

为何纳米机器人(ren)还未推进到临床试验阶段,贺强说,很现实的(de)原因是(shi),从细胞实验、动物实验走向临床试验,还有大量的(de)研发工作要完成,成本很高、时间(shijian)很长。

国外已经有一些初创公司(gongsi)(gongsi)开始孵化这个领域,比如,2017年,一家总部位于加州的(de)初创公司(gongsi)(gongsi)BionautLabs成立,该公司(gongsi)(gongsi)研发的(de)微型机器人(ren)可以被送入人(ren)类大脑深处,以治疗其他(ta)方法无法医治的(de)疾病。今年4月,据《每日邮报》报道,公司(gongsi)(gongsi)计划在两年内针对(dui)其微型可注射机器人(ren)进行首次人(ren)体临床试验。

在新冠疫情这一影响深远的(de)公共卫生事件发生后,陶伟说,随着mRNA疫苗的(de)快速获批与广泛使用,越来越多人(ren)开始关注纳米粒子及药物递送技术这一领域,很多科学基金和资本开始积极投入进来。”陶伟形容,“这种感觉就好(hao)比,原来这一领域是(shi)在乡间小路上慢慢探索,一下子驶入高速公路。”

今年3月,一篇发表在《自然》杂志上,题为《微型医疗机器人(ren)正从科幻小说中跳出来》的(de)文章中写道,显然,要把机器人(ren)空降到人(ren)体内深处难以触及的(de)肿瘤部位,还有很长的(de)路要走。但是(shi)这个领域动物活体实验的(de)兴起和越来越多临床医生的(de)参与,表明微型机器人(ren)可能正在启航,踏上通往临床的(de)漫长旅程。

(实习生杜悉对(dui)本文亦有贡献)

《中国新闻(xinwen)周刊》2022年第30期

声明:刊用《中国新闻(xinwen)周刊》稿件务经书面授权 【编辑:叶攀】

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